Obwohl sie schon 1963 als Kind in "Onkel Toms Hütte" und "Heidi" vor der Kamera stand, schlug sie nach dem Abitur zunächst einen anderen Weg ein und absolvierte eine Ausbildung als Kindergärtnerin. Parallel dazu kehrte sie jedoch immer wieder zu Film und Fernsehen zurück und spielte ab 1972 auch Theater in Berlin, Hamburg und München und feierte zuletzt auch auf Tournee große Erfolge mit den Komödien "Gefallene Engel", "Toutou" und "Die Wunderübung".
1974 erlebte die Münchnerin dann ihren Durchbruch mit Helmut Dietls fast schon legendärer Serie "Münchner G’schichten". Sie wurde Star zahlreicher bayerischer TV-Produktionen wie "Monaco Franze" und "Kir Royal", beide ebenfalls von Helmut Dietl, sowie "Hans im Glück", "Irgendwie und Sowieso" und "Zur Freiheit" von Franz Xaver Bogner, die inzwischen Kultstatus haben.
Es folgten weitere erfolgreiche Serien und Krimi-Reihen, Fernsehfilme und Mehrteiler wie z.B. "Liebe und weitere Katastrophen", "Alles was Recht ist", "Die göttliche Sophie", "Familienfest" und auch in der Kinokomödie "Das merkwürdige Verhalten geschlechtsreifer Großstädter zur Paarungszeit" zeigte Michaela May ihre große Wandlungsfähigkeit. In fast 40 Jahren spielte sie in mehr als 200 Fernsehfilmen, arbeitete mit Regisseuren wie Dominik Graf, Marc Rothemund, Andreas Kleinert, Bernd Schadewald, Lars Kraume oder Kai Wessel zusammen.
In der hochgelobten Krimireihe "Polizeiruf 110" wurde sie als Kommissarin Jo Obermaier u.a. mit dem Deutschen Fernsehpreis und dem Adolf-Grimme-Preis in Gold ausgezeichnet. Auch mit ihren unterschiedlichen Lesungen und Hörbüchern sowie als Autorin ihre Buches "Mitten im Leben mit Yoga" hat sich Michaela May einen Namen gemacht.
Seit 1996 engagiert sie sich für Kinder, die an der unheilbaren Stoffwechselkrankheit Mukoviszidose leiden. Sie ist Mitglied im Kuratorium des Mukoviszidose e.V. und Patin im SOS-Kinderdorf in Ghana. Dafür erhielt sie die Medaille München leuchtet und die Bayerische Staatsmedaille für soziale Dienste. 2011 wurde Michaela May mit dem Bayerischen Verdienstorden ausgezeichnet
Im Rahmen der Weihnachtskonzerte von Obrasso Concerts, liest die Schauspielerin Michaela May Weihnachtsgeschichten im KKL Luzern.